AMIOTROFIA NEURALGICA HEREDITARIA




SOCIEDAD de NEUROLOGIA de CORDOBA

Rep ublica Argentina. Filial del Circulo Medico de Córdoba.

Ambrosio Olmos 820-T.E. 0351-464313 5000 Cordoba.Argentina

Córdoba, 25 de junio de 2002.

NEUROLOGIA por e-MAIL BOLETIN Nº 3. Año 2
Publicación electrónica gratuita de intercambio e información para profesionales de neurociencias.

Director: Dr. Rolando M. Cosacov. Neurologo


Hospital Misericordia. Córdoba


------------------------------------------------------------------------------
AMIOTROFIA NEURALGICA HEREDITARIA.
Dismorfia en una poco comun neuropatia.

Dr. Rolando Cosacov. Hospital Misericordia. Córdoba.






1 2



1-Fascie con disminución de distancia interpupilar (hipotelorismo), de la fisura palpebral y de la distancia inercantal propias de la ANH. ( con autorización del paciente). 2- Atrofia hombro izquierdo y escapulas aladas bilaterales












1- distancia interpupilar. 2-distancia intercantal.3-largo de fisura palpebral.











Familia afectada de ANH, con fascies similares a nuestro paciente.Circulos y cuadrados llenos señalan los afectados. (Tomado de Neurology 2000;54:546 2000 Hereditary recurrent focal neuropathies Clinical and molecular features F. Stögbauer, MD, P. Young, MD, G. Kuhlenbäumer, MD, P. De Jonghe, MD, PhD and V. Timmerman, PhD )
------------------------------------------------------------------------------
Un paciente de 28 años de edad presentó atrofia del hombro, parte superior del brazo izquierdo y paresia en dedos de la mano para la extensión, todo ello precedido en 20 días por dolor en brazo y pérdida de sensibilidad en antebrazo, dorso de la mano y hombro izquierdo.Un ejercicio en bicicleta precedió todos los síntomas.Recibió 7 mg de dexametasona sin mejoría.

A la edad de 3 años sus padres notaron alguna dificultad de movilización de brazo izquierdo. Un EMG y una mielografía fueron normales.

A los 13 años tuvo braquialgia izquierda con denervación de C4 a C6 de los músculos deltoides flexor profundo y trapecios izquierdos y para vertebrales. Tuvo paresia de índice y pulgar y zona de hipoestesia ovoidea en gemelo derecho. Hubo recuperación parcial con el correr de los meses.

A los 25 años padeció un episodio de disfonía en coincidencia con su graduación que fue atribuido a estrés.

No habria otro miembro afectado pero la familia no pudo ser examinada, ni interrogada.



------------------------------------------------------------------------------
La Amiotrofia Neuralgica Hereditaria (ANH) (OMIM #162100), o neuropatia braquial plexual familiar es una rara patologia autosómica dominante caracterizada por : (1-2-3)

ataques dolorosos recurrentes con trastornos sensoriales, debilidad y atrofia muscular en territorio del plexo braquial.-Típicamente los ataque son seguidos por recuperación a menudo incompleta de semanas a meses con acumulación de déficit residuales. Factores desencadenantes son :puerperio ,embarazo y ejercicios físicos enérgicos. Excepcionalmente esta descripta una forma " ondulante".

Puede ser afectado tambien el plexo lumbar y nervios aislados. Los más frecuentes son el facial y recurrente laríngeo.(1)

Dismorfismos (1-4-5): El hiptelorismo es el más constante. Otros son: paladar ojival, pliegues epicantales, pliegues en la piel y probablemntente cutis verticis gyrata. No parece en cambio que estar asociada a baja estatura (4). Estas características dismorficas son cosegregadas con la NAH, sugiriendo un efecto no neuronal del gen mutante.

Otra neuropatia recurrente hereditaria de la que la NAH debe distinguirse, es la neuropatia hereditaria con parálisis sensible a la presión (NHPP) que ocasionalmente puede tocar plexo braquial ,y a la inversa, la NAH puede tocar nervios aislados. (1-2).

La NAH se diferencia de la amiotrofia neuralgica idiopática o sindrome de Parsonge Turner, en que éste último no es recidivante ni hereditario ni se acompaña de dismorfias.

La mutación a novo en la NAH es posible y da cuenta de casos aislados. (1) El locus para la NAH fue situado en el coromosoma17q25 pero no se ha identificado el gen específico. Recientemente se sugirió que podria haber hetereogenicidad genética con un segundo locus.(6-7-8)

Clínicamente hay una gran variabilidad incluso dentro de una misma familia.(9)

Criterios de exclusión son(1) : la ausencia de dolor ( nunca reportada en el primer ataque y muy rara vez en los siguientes), neuropatia genralizada y mutación en el gen PMP22 ( de la NHPP).



Bibliografia:

1-Kuhlenbaumer G, Stogbauer F, Timmerman V, De Jonghe P. Diagnostic guidelines for hereditary neuralgic amyotrophy or heredofamilial neuritis with brachial plexus predilection. On behalf of the European CMT Consortium. Neuromuscul Disord . 2000; 10: 515-517.

2-F. Stögbauer, MD, P. Young, MD, G. Kuhlenbäumer, MD, P. De Jonghe, MD, PhD and V. Timmerman, PhD )Neurology 2000;54:546 2000 Hereditary recurrent focal neuropathies Clinical and molecular features

3-van Alfen N, van Engelen BG, Reinders JW, Kremer H, Gabreels FJ. The natural history of hereditary neuralgic amyotrophy in the Dutch population: two distinct types? Brain . 2000; 123: 718-723


4-Pierre-Yves Jeannet, MD;, Giles D.J. Watts, PhD;, Thomas D. Bird, MD and Phillip F. Chance, MD Neurology 2001;57:1963-1968
Craniofacial and cutaneous findings expand the phenotype of hereditary neuralgic amyotrophy
5-Ørstavik, Kristin; Ro, Hans; Ørstavik, Karen Helene. Recurrent brachial plexus neuropathy in a family with subtle dysmorphic features - a case of hereditary neuralgic amyotrophy. Clinical Genetics.Volume 51(6) June 1997 pp 421-425

6-Pellegrino JE, Rebbeck TR, Brown MJ, Bird TD, Chance PF. Mapping of hereditary neuralgic amyotrophy (familial brachial plexus neuropathy) to distal chromosome 17q. Neurology . 1996; 46: 1128-1132


7-Watts GD, O'Briant KC, Borreson TE, Windebank AJ, Chance PF. Evidence for genetic heterogeneity in hereditary neuralgic amyotrophy. Neurology . 2001; 56: 675-678

8- Watts GJ, O'Briant KC, Chance PF.Evidence of a founder effect and refinement of the hereditary neuralgic amyotrophy (HNA) locus on 17q25 in American families.Hum Genet 2002 Feb;110(2):166-72. Abst.

9-M.A. Martinez- Granero et al.Neuralgia Amiotrifica Hereditaria: Dos nuevos casos.Neurologia Vol 12, Nº 7, agost.sept 1997


------------------------------------------------------------------------------

ENCEFALOPATIA POST ANOXICA RETARDADA

Córdoba, 17 de mayo de 2003.

SOCIEDAD de NEUROLOGIA de CORDOBA

Rep ublica Argentina. Filial del Circulo Medico de Córdoba.

Ambrosio Olmos 820-T.E. 0351-464313 5000 Cordoba.Argentina

NEUROLOGIA por e-MAIL BOLETIN- Publicación electrónica gratuita de intercambio e información para profesionales de neurociencias.
Director: Dr. Rolando M. Cosacov. Neurologo. Hospital Misericordia. Córdoba año3-boletin 3.
--------------------------------------------------------------------------------
ENCEFALOPATIA POST- ANÓXICA RETARDADA
MISERICORDIA PROCEEDINGS
Rolando M. Cosacov*.Maria Arias**, Alejandra Revol**, Lic. Eliana Tudela.
*Servicio Neurologia y **Sevicio de Rehabilitación Hospital Misericordia. Córdoba.
Hiposeñal en T1( no mostrada) e hiperseñal en T2 y Flair que compromete los nucleos caudados y lenticulares en forma bilateral y simétrica que se encuentran discretamente aumentados de tamaño (particularmente los caudados) con efecto de masa sobre el sistema ventricular. Asi mismo observan lesiones hiperintensas en T2 y Flair a nivel cortico subcortical parietal posterior, de manera bilateral, mayor a izquierda.
RMN de una paciente de 19 años asmática, que padeció de una crisis en su domicilio con disnea desmayandose en minutos. Ingresó por guardia, en coma con cianosis, incontinencia de esfínteres y bradicardia severa. Intubada, colocada en ARM y medicada con anti-asmático y corticoides fue extubada 48hs. luego presentando una amnesia retrógrada que cedió quedando con un exámen neurológico normal concediédosele el alta al siguiente dia.
Once dias luego del alta, ingresó nuevamente por guardia por presentar un estado de apatia, confusión, ataxia de la marcha, disartria severa, babeo, fascie amímica y un temblor fino postural.(sind extrapiramidal) Tuvo una evolución levemente favorable, mejorando su estado confusional en las siguientes 72 hs. siendo dada de alta y seguida por el servicio de rehabilitación.
Treinta dias luego de su segundo ingreso, persiste la amimia y un temblor fino postural. No presenta déficit mnésicos ni de sus funciones cognitivas pero la velocidad de procesamiento esta retardada y padece de labilidad emocional y sindrome depresivo

La ENCEFALOPATIA POST- ANÓXICA RETARDADA es un fenómeno relativamente raro que sucede a una hipóxia en que la recuperación inicial parece ser completa, pero 1 a 4 semanas después sobreviene la recaída caracterizada por apatia, confusón, irritabilidad y en ocasiones agitación y mania. La mayoria de los pacientes sobreviven a esta segunda crisis pero algunos quedan con trastornos mentales y motores graves, y la anatomia patológica en casos de muerte muestra que la anomalía principal es desmielinización cerebral generalizada,semejante a la polidistrofia y degeneración cerebral difusa ( Alpers) que puede exigir el diagnsótico diferencial con la hipoglucemia y el Creutzfeldt-Jackb.1
Tal desmielinización puede demostrarse precozmente con técnica especial en resonancia 2
Puede causar parkinsonismo aun en niños 3
Más excepcional es una progresión lenta desde el primer episodio, durante semanas a años; en estos casos suele estar más afectados los ganglios basales que la corteza y sustancia blanca.4
Un cuadro semejante secundarrio a crisis asmática y con un sindrome occipital bilateral fue recienemente infomado.5
La apotosis por excitotoxicidad con disfunción mitocondrial, o bien el agotamiento de ciertos procesos enzimáticos durante la restauración del metabolismo han sido propuesto como el mecanismos subyacentes.6-7
No hay tratamiento eficaz y la oxigenoterapia hiperbárica ha sido propuesta anecdóticamente.8
La inyección intraventricular de NGF antes o después de isquemia transitoria en el jerbo, reduce la aparición de muerte neuronal retardada.6
La intoxicación con CO, produce un fenómeno semejante, y es más frecuente.1
Bibliografia:
1-R.Adams, M.Victor, A.Ropper.Principios de Neurologia.p-961-963-966.6ta.Ed.1999.McGraw-Hill
2- Chalela JA, Wolf RL, Maldjian JA, Kasner SE. MRI identification of early white matter injury in anoxic–ischemic encephalopathy. Neurology . 2001; 56: 481–485
3-F.J. Gascón Jiménez, B. Navarro Gochicoa, M.J. Velasco siendo causa de parkinsonismo aun en niñosJabalquinto, A. Collantes Herreray M.J. Peña RosaEncefalopatía postanóxica diferida(An Esp Pediatr 2000; 53: 151-155)
4-Kuoppamaki M, Bhatia KP, Quinn Mov Disord 2002 Nov;17(6):1345-9 Progressive delayed-onset dystonia after cerebral anoxic insult in adults.
5-J.Ruiz Martínez, M.Martínez, J.F.Martí Massó, I.Arruabarrena*, E.Ojeda* Síndrome Occipital Bilateral en Encefalopatía Hipóxica Diferida secundaria a crisis asmática. Primer congreso virtual Ibero americano de Neurologia. 15 de Octubre al 30 de Noviembre de 1998.
6.- A. Macaya a,b, F. Munell b, J. Reventós b, I. Ferrer c. Factores moleculares en la hipoxia-isquemia cerebral REV NEUROL (Barc) 1996; 24 (131): 855-864
7-Sheth RD, Bodensteiner JB. Delayed postanoxic encephalopathy: possible role for apoptosis.J Child Neurol 1998 Jul;13(7):347-8
8 -A patient with delayed posthypoxic demyelination: a case report of hyperbaric oxygen treatment. Miura S, Ohyagi Y, Ohno M, Inoue I, Ochi H, Murai H, Furuya H, Yamada T, Kira J. Clin Neurol Neurosurg 2002 Sep;104(4):311-4 Abst.

Lente gravitacional
Una galaxia muy pequeña y débil--posiblemente uno de los "ladrillos" mas buscados de las galaxias actuales-- descubierto en colaboración entre el Telescopio Espacial Hubble y los Telescopios de Keck a una distancia extrema de 13.4 mil millones años luz ( la estimación de la edad del universo es de 14 mil millones de años ). El descubrimiento fue hecho posible examinando áreas pequeñas del cielo vistas a través de racimos de galaxias. Éstas actúan como una lente gravitatoria poderosa magnificando a los objetos distantes permitiendo sondar cómo las galaxias se congregan en los momentos muy tempranos. Esto tiene implicaciones profundas para nuestra comprensión de cómo y cuando las primeras estrellas y galaxias formaron el universo.
cosacov@ciudad.com.ar

Depresión Postictal (Post- ACV) seguimiento a seis meses




Córdoba, 18 de marzo de 2005.
NEUROLOGIA por e-MAIL BOLETIN-Publicación electrónica gratuita de intercambio e información para profesionales de neurociencias. Aparece cuando sale.
Director: Dr. Rolando M. Cosacov. Neurologo. Hospital Misericordia.

--------------------------------------------------------------------------------
Depresión Postictal (Post- ACV) seguimiento a seis meses
Servicio de Neurología y Psiquiatría Nuevo Hospital San Roque

Dr Ariel Villlagra avilllagrac@aol.com Dr G. Bauduco, Dra S, Herrera , Dra Raquel Bauduco ,Lic F .G Nuciforo

INTRODUCCIÓN
La enfermedad cerebro vascular es la tercera causa de muerte en el mundo occidental, tras la enfermedad coronaria y el cáncer, y es la primera causa de invalidez permanente.

La depresión es el trastorno afectivo más frecuentes tras un ictus ( Bleuler 1924), se consideran temprano cuando solo transcurre de 3 a 6 meses posteriores al ictus, y tardío las que pasan este periodo.

La depresión se manifiesta en tres áreas afectivas, somáticas y cognitiva, como reacción del paciente que ha sufrido

OBJETIVOS

Es demostrar que la depresión es proporcional a la incapacidad.

MATERIAL Y METODOS

En el actual estudio prospectivo pretendemos demostrar la importancia del estado de animo en el ictus .

Formulamos un protocolo de actuación con criterios de inclusión y exclusión para un mejor manejo de nuestras casuísticas,utilizamos escalas de depresión de Hamilton ,de actividad de vida diaria de Barthel .

Criterios de inclusión:

a) Los pacientes que cumplan los criterio diagnostico del banco de datos de ictus norteamericano y los criterios clínicos de la sociedad iberoamericana de A.CV

b) acv isquemicos , hemorrágicos seguimiento longitudinal en 6 meses

c) criterio de DSM- IV para depresión

Criterio de exclusión

a) paciente de edad avanzada con poca perspectiva de vida

b) accidentes cerebro vascular transitorios

c) pacientes con importante daño cerebral, motor y funcional donde la comunicación esta imposibilitada

d) Paciente afecto de enfermedad sistémica grave y neoplasia.



METODOLOGÍA ESTADÍSTICA:





La metodología estadística utilizada para ver si existen diferencias entre los promedios fue el test de comparación de dos medias poblacionales para muestras independientes y para mas de dos medias poblacionales el Análisis de Varianza a un Criterio de Clasificación.

La metodología estadística utilizada para ver la correlación entre las variables fue el Análisis de Correlación Lineal bivariada.

Se utilizó el paquete estadístico SPSS reléase 10.0 realizar el análisis.





VARIABLES RESPUESTA: - Porcentaje de Incapacidad ( medida en porcentaje)

- Grado de Depresión (Escala de Hamilton medida en puntaje).

VARIABLES EXPLICATIVAS: - Antecedentes Personales a cuatro niveles (1- HTA; 2- DBT; 3- Cardiopatía; 4- Ningún Antecedente).

- Hemisferio a tres niveles (1- IZQ.; 2- DER.; 3- VB).

- También en consideró como variable explicativa al grado de depresión a dos niveles (1- leve; 2- moderada).

- Edad a dos niveles (1- Menores a 75 años; 2- Mayores a 75 años).

- Sexo a dos niveles (1-Masculuno; 2- Femenino).

RESULTADOS :

Analizamos 77 pacientes con ACV de los cuales 53 varones(69%) y 24 mujeres (31%)

Variables: Grado de depresión y Porcentaje de Incapacidad.

- Se encontró diferencias significativas entre los promedios de porcentaje de incapacidad según el grado de depresión leve y moderada. (p< r =" 0,605" r =" -">

Conclusión

La depresión en ictus durante los primeros 6 meses es un factor limitador para la recuperación, a medida que mejoremos el grado de depresión mejoramos el porcentaje de incapacidad.

A menor edad mayor es el grado de depresión, por eso la importancia del tratamiento precoz

No encontramos correlación entre depresión, hemisferio cerebral, antecedentes personales e incapacidad

El estado de animo de los acv deberíamos contemplar precozmente para mejorar la calidad de vida del paciente con ictus y en un futuro próximo desvelar si su persistencia predispone a recidivas.


Agradecimiento especial a los DR FERNANDO FERRERO y DRA MARÍA ROSA YACCI .

Instituto de Estadística y Demografía Facultad de Ciencias Economicas UNC









LA LECCION DE ANATOMIA EN TUCUMAN। by roland cosacov।
Se realizó con Corel 11 y es un homenaje a algunos de los organizadores del XLI Congreso de la SNA.

ENFERMEDADES EXOTICAS, CANIBALES Y NOBELES

SOCIEDAD de NEUROLOGIA de CORDOBA

Republica Argentina. Filial del Circulo Medico de Córdoba. Ambrosio Olmos 820-

T.E. 0351-464313 5000 Cordoba.Argentina

NEUROLOGIA por e-MAIL

BOLETIN Nº 9 Córdoba. junio de 2001.

Director: Dr. Rolando Cosacov. Neurologo

Hospital Misericordia. Córdoba


Historia de enfermedades exóticas, agentes misteriosos, caníbales y premios Nóbel.

La historia de estas raras enfermedades muestra como la ciencia progresa en episodios, principalmente con esfuerzo, pero también con azar y con ironías, y como pequeños hilos van confluyendo para formar un entramado cuyo dibujo final es impredecible.

Hilos sueltos

Una enfermedad de las ovejas y cabras, que en Inglaterra se llamó " scrapie " en Francia " la tremblante " y en España " prurigo ovino", se conocía en Europa al menos desde el siglo XVIII.

Probablemente era originaria de Islandia. Era considerada como hereditaria y degenerativa, hasta 1936 en que veterinarios franceses, demostraron su transmisibilidad. Se manifiesta con dificultades motrices, alteraciones de la conducta, frotamiento contra los árboles " como si tuvieran prurigo", y sacudidas.La muerte sobreviene a pocos meses de comenzado los síntomas.

En la década del 1920, fue descripta en Alemania y Austria por separado, una enfermedad, que afectaba a los humanos, que fue bautizada como Enfermedad de Creutzfeldt -Jakob (E C J). Con los años quedó delineado el perfil de tal padecimiento: demencia de rápida evolución, dificultades motrices, sacudidas, temblores y la muerte en meses.

En 1928 Gerstman y en 1936 Gertsmann - Strausler-Scheinker describirán la enfermedad que lleva sus nombres (EGSS). Aunque hereditaria, y de curso más prolongada , compartía muchos de los síntomas con la ECJ.

En los últimos días de octubre de 1956, Vincent Zigas, oficial médico del Departamento de Salud Pública del Territorio de Papúa y Nueva Guinea, por entonces perteneciente a Australia, inició la investigación de una enfermedad inédita que parecía afectar a un elevado número de miembros de un grupo indígena, los Fore, de la región de Moke, en las lejanas y exóticas tierras altas de Nueva Guinea. El 26 de diciembre de aquel año, en un informe, Zigas comentaba que " se halló un numeroso grupo que sufría de una probable nueva forma de encefalitis que la atribuían a brujería y la llaman "kuru"... ".

Los Fore, eran unos 14.000 habitantes emergiendo de la edad de piedra y que además practicaban el canibalismo ritual.

En una suerte de luto, comían y se frotaban con cadáveres y cerebros de los familiares fallecidos.

El kuru se caracterizaba por dificultad de la marcha, demencia, sacudidas y temblores. La muerte sobrevenía en meses.

Tribus vecinas que practicaban ritos similares no tenían kuru.

Carlton Gajdusek, un pediatra y virólogo neoyorquino enterado de esta nueva enfermedad, tiene la sensación de estar frente a un hecho excepcional

. En una carta dirigida el 15 de marzo de 1957, al Instituto Nacional de Salud de USA, comenta: " Si es psicológica, tenemos la mejor psicosis epidémica del mundo para estudio; y el Instituto de Salud Mental debería ser el más interesado. Si es una enfermedad heredo familiar, tenemos la más alta incidencia " epidémica" concentrada jamás vista; y los genetistas deberían estar al tanto. Si es una post-encefalitis o una encefalitis tóxica o alérgica epidémica o una enfermedad de los ganglios basales, toda la medicina debería estar interesada."

Atando cabos

Ese año, Gajdusek, luego de aprender su idioma, abrir un dispensario y estudiarlos, relacionó el kuru con el canibalismo

Unos antropólogos (Robert y Shirley Glass) establecieron que el kuru no era genético y que estaría presente desde, probablemente comienzos del 1900 en que el consumo de carne humana había tenido un incremento

. Las mujeres y los niños que eran quienes practicaban los ritos eran las víctimas del kuru.

En los 60, Hadlow, un veterinario, notó que los cerebros o encéfalos afectados por el kuru, la ECJ y scrapie perdían neuronas y tomaban al microscopio un aspecto esponjoso por lo que fueron llamadas encefalopatías espongiformes sugiriendo que, "... podría ser interesante, a la vista de la experiencia veterinaria, plantearse la posibilidad de intentar la transmisión experimental del kuru".

En 1965, Gajdusek, apoyándose en la sugerencia de Hadlow, junto con Gibbs y Zigas, demostraron que inyectando material obtenido de los cerebros afectados de kuru, se lograba contagiar a chimpancés con tiempos de incubación excepcionalmente prolongados ( 18 meses).

Fue una gran sorpresa. Pero mayor fue la de 1968 de nuevo por Gajdusek, quien logró transmitir a los chimpancés la enfermedad de Creutzfelt-Jakob por inoculación en sus cerebros.

En 1976 ganó merecidamente el Premio Nóbel por sus descubrimientos. Postuló, erróneamente, la existencia de un " virus lento ", para explicar los largos períodos de incubación hasta entonces nunca vistos.

Ironia del destino

El canibalismo finalizó en los años 50 por presión del gobierno australiano y la incidencia de kuru cayó espectacularmente hasta desaparecer. En el año 1977 murió el último individuo afectado de kuru.

Para los Fore, el kuru era provocado por brujería, lo que fue sostenido al menos hasta el año 1981por miembros de esa etnia, junto con la aseveración de que había una brujería que era efectiva para su cura.

Irónicamente, mientras se prohibía el canibalismo en Nueva Guinea, en el mundo civilizado se difundían los transplantes de córnea, el uso de parches de duramadre y de hormona de crecimiento extraídos de cadáveres, para el tratamiento de diversas afecciones.

Mientras que los Fore comían cadáveres para conservar la sabiduría del difunto, los médicos injertaban córneas, hormonas de crecimiento y parches de duramadre para que los pacientes vieran, crecieran o tuvieran soporte mecánico de esa membrana como lo tuvieron los difuntos.

Colocaban al igual que los Fore partes de cadáveres en seres vivos.

Así, aunque por razones distintas o semejantes, según como se mire, los resultados serian iguales.

Para sorpresa y horror del mundo científico, la prueba de la naturaleza infecciosa interhumana de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob la proporcionó su contagio iatrogénico accidental. En 1974, Duffy y cols. comunicaron el caso de una mujer fallecida de una enfermedad de Creutzfeldt -Jakob dos años después de recibir un trasplante de córnea procedente de un donante quien sufrió la enfermedad.

Con los años y hasta la fecha (2001) se agregarían unos 250 casos semejantes.

Encefalopatías espongiformes transmisibles

Todas las enfermedades mencionadas más arriba,scrapie, Creutzfeldt-Jakob (E C J), Gertsmann - Strausler-Scheinker (EGSS), kuru junto a las que se agregarían en años posteriores, el Insomnio Familiar Fatal ( IFF) en 1986, la epidemia de la encefalopatía espongiforme bovina (EEB)o de la "vaca loca" en Inglaterra en 1986,la nueva variante del la ECJ en 1996 (NVCJD), y el Insomnio Esporádico Fatal (IEF) recientemente, son consideradas en la actualidad encefalopatías espongiformes y probablemente sean variantes de la misma enfermedad.

Todas tienen un período de incubación de meses a años.

Todas son fatales en período de meses.

Todo el daño esta restringido al sistema nervioso central.

Ninguna produce una respuesta inmunitaria ni fenómeno inflamatorio.

La mayoría de los mamíferos puedan desarrollarlas: ratón, hámster, visón alce, ciervo, vaca, chimpancés, felinos y humanos.

En todas las especies la infectividad es mayor en el tejido cerebral, muy baja en los tejidos periféricos y ausente en los líquidos corporales salvo el líquido céfalo raquídeo

Existen barreras para la transmisión inter-especies aunque son de permeabilidad variable.

Algunas se transmiten genéticamente como la ECJ familiar, E. GSS y IFF

Otras, lograron cruzar las barreras entre especies (encefalopatía del visón y probablemente la nueva variedad de la ECJ), o bien se volvieron epidémicas al ingresar en la cadena alimentaria como el kuru, la encefalopatía de la "vaca loca" y la del visón.

Una herejía

En septiembre de 1972, Stanley B. Prusiner, que también era bioquímico, cursaba el 2do. mes de su residencia de neurología de la Universidad de California, donde se internó una paciente que moriría de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, provocada por lo que entonces se consideraba un " virus lento ".

Comenzó desde entonces a interesarse por estos misteriosos agentes que podían dar muerte hasta más de 35 años luego de su inoculación.

Recordemos brevemente, que Antony Van Leewenhock comerciante holandés que en sus ratos de ocio fabricó el microscopio a mediados del 1600, descubrió, las bacterias, y otros " animáculos " microscópicos, (globulos sanguíneos, esperma) aunque debieron pasar dos siglos para que se los relacionara como agentes productores de enfermedades.

En 1935 se demostró la existencia de los virus, que con solo una cápsula y un código genético de ADN o ARN, se las arreglaban para perpetuarse y vivir y causarnos daños.

La estructura del ADN se describiría en 1953.

En 1971 se descubren los viroides, más pequeños que los virus, carecen de cápsula pero aun tienen RNA aunque no codifican proteínas y solo atacan plantas.

Quedaba claro así, que todo agente infeccioso solo podía reproducirse mediante el ADN o ARN y que se trataría de estructuras en forma de bacteria, virus, hongo, protozoo, o símiles.

Pero el agente misterioso no encajaba en ninguna de esas categorías.

No era destruido por los tratamientos que habitualmente destruyen bacterias o virus como el formol, alcohol, nucleasas, proteasas, radiaciones ionizantes o ultravioletas y si era sensible al calor, pH extremos y detergentes.

En 1982, y luego de años de trabajo, Prusiner logró aislar y purificar el agente productor del scrapie al que denominó prion, neologismo creado por él del acrónimo de proteína infecciosa.

Planteó asi la herejía de un agente sin ADN ni RNA pero infeccioso y reproductible.

Su misma estructura es a la vez. información y agente infeccioso.

Una proteína, que además ( y esto era demasiado) es fabricada normalmente por todos los mamíferos, solo que al plegarse anormalmente, ( se demostraría más tarde), produce la enfermedad.

Durante muchos años, Prusiner fue duramente cuestionado, ocasionándole muchas amarguras en especial a su mujer. Sus investigaciones estuvieron a punto de suspenderse en más de una ocasión.

Los Prions.

Las proteínas prion ( PrP) son los únicos agentes asociados a las encefalopatías espongiformes con un mecanismo común de daño y probablemente un mismo origen.

La proteína prion ( Pr P), una entre las 30.000 variedades de proteínas con la que estamos construidos, forma parte normalmente de la membrana de las neuronas y sus sinápsis.

Su función es desconocida.

Las proteínas prions anormales, también llamadas PrPsc (por scrapie), son levemente diferentes a las PrP.

Tienen la misma secuencia de aminoácidos pero su plegamiento terciario es diferente.

En la forma infecciosa de las encefalopatías espongiformes, la llegada de una PrPsc, ya sea por inoculación, vía oral o transplante, provoca la transformación de PrP en PrPsc.

En las formas esporádicas hay una transformación "espontánea" de PPr a PrPsc.

En las formas genéticas, esta codificada la fabricación de PrPsc en lugar del normal, por error en el gene PRNP donde han sido señaladas unas 20 mutaciones.

Así las encefalopatías espongiformes son únicas entre todas las patologias conocidas en cuanto tienen formas esporádicas, genéticas e infecciosas.

El tiempo de incubación varia, pero puede ser tan largo como 35 años.

En casi todos los casos la muerte sobreviene inexorablemente entre 6 a 24 meses desde que comienzan los síntomas. Con excepción de un 5% del total y de las formas genéticas.

En 1992 la hipótesis de Prusiner se afianzó gracias a un elegante experimento con una nueva e ingeniosa técnica genética (knock out) que permite fabricar ratones que carecen del gen que fabrica el prion.

Esos ratones knock out son completamente resistentes a las encefalopatías espongiformes al inocularles la proteína infectiva (el prion anormal), y vuelven a ser susceptibles al reintroducirle el gen normal. Paradojalmente aparentan ser sanos a pesar de faltarles este gen.

Más recientemente se demostró que ratones transgénicos que producían PrP en exceso, curiosamente terminaban degenerando su sistema nervioso central, periférico y muscular

En 1997, Prusiner ganó el Premio Nóbel. El Comité se apartó de la tradición y otorgó la distinción a un solo investigador, siendo la décima vez que lo hacia en los últimos 50 años.

Es dogma en bioquímica que la estructura de una proteína es función del código genético que la genera.

Así, se comprende que en los casos genéticos, el error en el código, produce una proteína anormal o Pr sc.

Sin embargo en las espontáneas y adquiridas donde tal código es correcto, la alteración de la estructura de los prions es un misterio.

Se sugirió que en el ajustado micro ambiente donde trabajan las proteínas, tal vez necesiten de otras para mantener su estructura.

Así, se hipotetizó la existencia de una "proteína X" que pertenecería a un grupo denominado " chaperones moleculares " que al fallar seria responsable de permitir el cambio de prion normal a prion infeccioso.

También se especuló con que pudieran haber mutaciones aisladas que terminaran produciendo el agente fatal. Por último también curiosamente, se describieron dos subtipos de PrPsc que coexisten en el mismo cerebro enfermo

Varias explicaciones aguardan.

Final abierto e impredecible.

Las hipótesis científicas, además de poder ser falsas o verdaderas, sugieren nuevos caminos, aun más allá de su mismo campo de interés.

El descubrimiento de los prions puso en evidencia algunos parecidos con numerosas otras enfermedades hasta ahora catalogadas por nuestra ignorancia como neurodegenerativas.

Si bien ninguna es infecciosa, la enfermedad de Alzheimer, la de Parkinson, la de Pick, la esclerosis lateral amiotrófica, la demencia fronto-temporal tienen rasgos semejantes a las encefalopatías espongiformes, como la ausencia de procesos inflamatorios y sus ataques casi exclusivos al sistema nervioso central.

Son producidas en algunos casos por alteración en la conformación de proteinas y pueden encontrarse depóstios de ellas en el Sistema Nerivoso Central.

La enfermedad de Alzheimer al igual que las encefalopatias por priones producen depósitos de amiloide y tiene una forma esporádica y otra familiar, por mutación del gen de la proteina precursora del amiloide (APP), presenilina 1 y 2.

La demencia frontotemporal y la de Pick en sus formas hereditarias son provocadas por error en la fabricación de la proteina tau.

En la demencia frontotemporal como en el Alzheimer y en el Creutzfedt Jakcob sus formas familiares rondan el 15 a 20 % de los casos.

La enfermedad de Parkinson hereditaria es producida por la mutación de la a -synucleina o de la parkina.

Los últimos capítulos de esta o estas historias no están escritos.

Los resultados son impredecibles.

Se busca un nuevo premio Nóbel.

Rolando M. Cosacov.

Neurólogo

Junio 2001

Bibliografia:

-

1- http://www.nobel.se/Autobiography Stanley Prusiner.htm/.Jan 2000.

2-Johnson RT, Gibbs CJ Jr. Creutzfeldt-Jakob disease and related transmissible spongiform encephalopathies. N Engl J Med 1998;339:1994-2004.

3-www.nobel.se/announcement-97/medicine97.html. Jan 2000.

4-http://whyfiles.news.wisc.edu/012mad_cow/index.html.Jan 2000

5-P. Brown, M. Preece, J.-P. Brandel, T. Sato, L. McShane, I. Zerr, A. Fletcher, R. G. Will, M. Pocchiari, N. R. Cashman, J. H. d'Aignaux, L. Cervenáková, J. Fradkin, L. B. Schonberger, and S. J. Collins Iatrogenic Creutzfeldt–Jakob disease at the millennium Neurology 2000 55: 1075-1081 .

6- No author listed .The New England Journal of Medicine -- May 17, 2001 -- Vol. 344, No. 20 Controlling New Prion Diseases. Editorial.

7- James A. Mastrianni, Randal Nixon, Robert Layzer, Glenn C. Telling, Dong Han, Stephen J. DeArmond, Stanley B. Prusiner. The New England Journal of Medicine -- May 27, 1999 -- Vol. 340, No. 21 Brief Report: Prion Protein Conformation in a Patient with Sporadic Fatal Insomnia

8- Richard T. Johnson, Clarence J. Gibbs The New England Journal of Medicine -- December 31, 1998 -- Vol. 339, No. 27 Medical Progress: Creutzfeldt-Jakob Disease and Related Transmissible Spongiform Encephalopathies

9- Stanley B. Prusiner. The New England Journal of Medicine -- May 17, 2001 -- Vol. 344, No. 20 Shattuck Lecture -- Neurodegenerative Diseases and Prions

10-

http://nobelprizes.com/nobel/medicine/1997a.html Jan.2000

11- Brown P, Preece M, Brandel JP, et al. Iatrogenic Creutzfeldt–Jakob disease at

the millennium. Neurology 2000; 55: 1075–1081

12-Billette de Villemeur T, Deslys J-P, Pradel A, et al. Creutzfeldt–Jakob disease from contaminated growth hormone extracts in France. Neurology 1996; 47: 690–695.

13 -Brown P, Preece MA, Will RG. 'Friendly fire' in medicine: hormones, homografts, and Creutzfeldt–Jakob disease. Lancet 1992; 340: 24–27.

14-J.-J. Hauw, V. Sazdovitch, J.-L. Laplanche, K. Peoc'h, N. Kopp, J. Kemeny, N. Privat, N. Delasnerie-Lauprêtre, J. P. Brandel, J. P. Deslys, D. Dormont, and A. Alpérovitch Neuropathologic variants of sporadic Creutzfeldt–Jakob disease and codon 129 of PrP gene Neurology 2000 54: 1641-1646

15-J Chapman, L Cervenakova, RB Petersen, HS Lee, J Estupinan, S Richardson, CL Vnencak-Jones, DC Gajdusek, AD Korczyn, P Brown, and LG Goldfarb .APOE in non-Alzheimer amyloidoses: transmissible spongiform encephalopathies Neurology 1998 51: 548-553

16-P Brown, F Jannotta, CJ Gibbs, Jr, H Baron, DC Guiroy, and DC Gajdusek .Coexistence of Creutzfeldt-Jakob disease and Alzheimer's disease in the same patient Neurology 1990 40: 226-228

17-No author listed. The New England Journal of Medicine -- May 27, 1999 -- Vol. 340, No. 21 Insomnia in Prion Diseases: Sporadic and Familial. Editorial

18- John H. Growdon, Jean-Paul Vonsattel. The New England Journal of Medicine -- April 29, 1993 -- Vol. 328, No. 17 Weekly Clinicopathological Exercises: Case 17-1993: A 53-Year-Old Woman Who Died after Several Years of a Dementing Illness with Intermittent Generalized Seizures and Abnormal Movements of the Extremities and Head

19-Leslie A. Shinobu, Matthew P. Frosch The New England Journal of Medicine -- September 16, 1999 -Vol. 341, No. 12 Weekly Clinicopathological Exercises: Case 28-1999: A 68-Year-Old Woman with Rapidly Progressive Dementia and a Gait Disorder