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NEUROLOGIA por e-MAIL BOLETIN Nº 9 Córdoba. junio de 2001. Director: Dr. Rolando Cosacov. NeurologoHospital Misericordia. Córdoba Historia de enfermedades exóticas, agentes misteriosos, caníbales y premios Nóbel. La historia de estas raras enfermedades muestra como la ciencia progresa en episodios, principalmente con esfuerzo, pero también con azar y con ironías, y como pequeños hilos van confluyendo para formar un entramado cuyo dibujo final es impredecible. Hilos sueltos Una enfermedad de las ovejas y cabras, que en Inglaterra se llamó " scrapie " en Francia " la tremblante " y en España " prurigo ovino", se conocía en Europa al menos desde el siglo XVIII. Probablemente era originaria de Islandia. Era considerada como hereditaria y degenerativa, hasta 1936 en que veterinarios franceses, demostraron su transmisibilidad. Se manifiesta con dificultades motrices, alteraciones de la conducta, frotamiento contra los árboles " como si tuvieran prurigo", y sacudidas.La muerte sobreviene a pocos meses de comenzado los síntomas. En la década del 1920, fue descripta en Alemania y Austria por separado, una enfermedad, que afectaba a los humanos, que fue bautizada como Enfermedad de Creutzfeldt -Jakob (E C J). Con los años quedó delineado el perfil de tal padecimiento: demencia de rápida evolución, dificultades motrices, sacudidas, temblores y la muerte en meses. En 1928 Gerstman y en 1936 Gertsmann - Strausler-Scheinker describirán la enfermedad que lleva sus nombres (EGSS). Aunque hereditaria, y de curso más prolongada , compartía muchos de los síntomas con la ECJ. En los últimos días de octubre de 1956, Vincent Zigas, oficial médico del Departamento de Salud Pública del Territorio de Papúa y Nueva Guinea, por entonces perteneciente a Australia, inició la investigación de una enfermedad inédita que parecía afectar a un elevado número de miembros de un grupo indígena, los Fore, de la región de Moke, en las lejanas y exóticas tierras altas de Nueva Guinea. El 26 de diciembre de aquel año, en un informe, Zigas comentaba que " se halló un numeroso grupo que sufría de una probable nueva forma de encefalitis que la atribuían a brujería y la llaman "kuru"... ". Los Fore, eran unos 14.000 habitantes emergiendo de la edad de piedra y que además practicaban el canibalismo ritual. En una suerte de luto, comían y se frotaban con cadáveres y cerebros de los familiares fallecidos. El kuru se caracterizaba por dificultad de la marcha, demencia, sacudidas y temblores. La muerte sobrevenía en meses. Tribus vecinas que practicaban ritos similares no tenían kuru. Carlton Gajdusek, un pediatra y virólogo neoyorquino enterado de esta nueva enfermedad, tiene la sensación de estar frente a un hecho excepcional . En una carta dirigida el 15 de marzo de 1957, al Instituto Nacional de Salud de USA, comenta: " Si es psicológica, tenemos la mejor psicosis epidémica del mundo para estudio; y el Instituto de Salud Mental debería ser el más interesado. Si es una enfermedad heredo familiar, tenemos la más alta incidencia " epidémica" concentrada jamás vista; y los genetistas deberían estar al tanto. Si es una post-encefalitis o una encefalitis tóxica o alérgica epidémica o una enfermedad de los ganglios basales, toda la medicina debería estar interesada." Atando cabos Ese año, Gajdusek, luego de aprender su idioma, abrir un dispensario y estudiarlos, relacionó el kuru con el canibalismo Unos antropólogos (Robert y Shirley Glass) establecieron que el kuru no era genético y que estaría presente desde, probablemente comienzos del 1900 en que el consumo de carne humana había tenido un incremento . Las mujeres y los niños que eran quienes practicaban los ritos eran las víctimas del kuru. En los 60, Hadlow, un veterinario, notó que los cerebros o encéfalos afectados por el kuru, la ECJ y scrapie perdían neuronas y tomaban al microscopio un aspecto esponjoso por lo que fueron llamadas encefalopatías espongiformes sugiriendo que, "... podría ser interesante, a la vista de la experiencia veterinaria, plantearse la posibilidad de intentar la transmisión experimental del kuru". En 1965, Gajdusek, apoyándose en la sugerencia de Hadlow, junto con Gibbs y Zigas, demostraron que inyectando material obtenido de los cerebros afectados de kuru, se lograba contagiar a chimpancés con tiempos de incubación excepcionalmente prolongados ( 18 meses). Fue una gran sorpresa. Pero mayor fue la de 1968 de nuevo por Gajdusek, quien logró transmitir a los chimpancés la enfermedad de Creutzfelt-Jakob por inoculación en sus cerebros. En 1976 ganó merecidamente el Premio Nóbel por sus descubrimientos. Postuló, erróneamente, la existencia de un " virus lento ", para explicar los largos períodos de incubación hasta entonces nunca vistos. Ironia del destino El canibalismo finalizó en los años 50 por presión del gobierno australiano y la incidencia de kuru cayó espectacularmente hasta desaparecer. En el año 1977 murió el último individuo afectado de kuru. Para los Fore, el kuru era provocado por brujería, lo que fue sostenido al menos hasta el año 1981por miembros de esa etnia, junto con la aseveración de que había una brujería que era efectiva para su cura. Irónicamente, mientras se prohibía el canibalismo en Nueva Guinea, en el mundo civilizado se difundían los transplantes de córnea, el uso de parches de duramadre y de hormona de crecimiento extraídos de cadáveres, para el tratamiento de diversas afecciones. Mientras que los Fore comían cadáveres para conservar la sabiduría del difunto, los médicos injertaban córneas, hormonas de crecimiento y parches de duramadre para que los pacientes vieran, crecieran o tuvieran soporte mecánico de esa membrana como lo tuvieron los difuntos. Colocaban al igual que los Fore partes de cadáveres en seres vivos. Así, aunque por razones distintas o semejantes, según como se mire, los resultados serian iguales. Para sorpresa y horror del mundo científico, la prueba de la naturaleza infecciosa interhumana de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob la proporcionó su contagio iatrogénico accidental. En 1974, Duffy y cols. comunicaron el caso de una mujer fallecida de una enfermedad de Creutzfeldt -Jakob dos años después de recibir un trasplante de córnea procedente de un donante quien sufrió la enfermedad. Con los años y hasta la fecha (2001) se agregarían unos 250 casos semejantes. Encefalopatías espongiformes transmisibles Todas las enfermedades mencionadas más arriba,scrapie, Creutzfeldt-Jakob (E C J), Gertsmann - Strausler-Scheinker (EGSS), kuru junto a las que se agregarían en años posteriores, el Insomnio Familiar Fatal ( IFF) en 1986, la epidemia de la encefalopatía espongiforme bovina (EEB)o de la "vaca loca" en Inglaterra en 1986,la nueva variante del la ECJ en 1996 (NVCJD), y el Insomnio Esporádico Fatal (IEF) recientemente, son consideradas en la actualidad encefalopatías espongiformes y probablemente sean variantes de la misma enfermedad. Todas tienen un período de incubación de meses a años. Todas son fatales en período de meses. Todo el daño esta restringido al sistema nervioso central. Ninguna produce una respuesta inmunitaria ni fenómeno inflamatorio. La mayoría de los mamíferos puedan desarrollarlas: ratón, hámster, visón alce, ciervo, vaca, chimpancés, felinos y humanos. En todas las especies la infectividad es mayor en el tejido cerebral, muy baja en los tejidos periféricos y ausente en los líquidos corporales salvo el líquido céfalo raquídeo Existen barreras para la transmisión inter-especies aunque son de permeabilidad variable. Algunas se transmiten genéticamente como la ECJ familiar, E. GSS y IFF Otras, lograron cruzar las barreras entre especies (encefalopatía del visón y probablemente la nueva variedad de la ECJ), o bien se volvieron epidémicas al ingresar en la cadena alimentaria como el kuru, la encefalopatía de la "vaca loca" y la del visón. Una herejía En septiembre de 1972, Stanley B. Prusiner, que también era bioquímico, cursaba el 2do. mes de su residencia de neurología de la Universidad de California, donde se internó una paciente que moriría de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, provocada por lo que entonces se consideraba un " virus lento ". Comenzó desde entonces a interesarse por estos misteriosos agentes que podían dar muerte hasta más de 35 años luego de su inoculación. Recordemos brevemente, que Antony Van Leewenhock comerciante holandés que en sus ratos de ocio fabricó el microscopio a mediados del 1600, descubrió, las bacterias, y otros " animáculos " microscópicos, (globulos sanguíneos, esperma) aunque debieron pasar dos siglos para que se los relacionara como agentes productores de enfermedades. En 1935 se demostró la existencia de los virus, que con solo una cápsula y un código genético de ADN o ARN, se las arreglaban para perpetuarse y vivir y causarnos daños. La estructura del ADN se describiría en 1953. En 1971 se descubren los viroides, más pequeños que los virus, carecen de cápsula pero aun tienen RNA aunque no codifican proteínas y solo atacan plantas. Quedaba claro así, que todo agente infeccioso solo podía reproducirse mediante el ADN o ARN y que se trataría de estructuras en forma de bacteria, virus, hongo, protozoo, o símiles. Pero el agente misterioso no encajaba en ninguna de esas categorías. No era destruido por los tratamientos que habitualmente destruyen bacterias o virus como el formol, alcohol, nucleasas, proteasas, radiaciones ionizantes o ultravioletas y si era sensible al calor, pH extremos y detergentes. En 1982, y luego de años de trabajo, Prusiner logró aislar y purificar el agente productor del scrapie al que denominó prion, neologismo creado por él del acrónimo de proteína infecciosa. Planteó asi la herejía de un agente sin ADN ni RNA pero infeccioso y reproductible. Su misma estructura es a la vez. información y agente infeccioso. Una proteína, que además ( y esto era demasiado) es fabricada normalmente por todos los mamíferos, solo que al plegarse anormalmente, ( se demostraría más tarde), produce la enfermedad. Durante muchos años, Prusiner fue duramente cuestionado, ocasionándole muchas amarguras en especial a su mujer. Sus investigaciones estuvieron a punto de suspenderse en más de una ocasión. Los Prions. Las proteínas prion ( PrP) son los únicos agentes asociados a las encefalopatías espongiformes con un mecanismo común de daño y probablemente un mismo origen. La proteína prion ( Pr P), una entre las 30.000 variedades de proteínas con la que estamos construidos, forma parte normalmente de la membrana de las neuronas y sus sinápsis. Su función es desconocida. Las proteínas prions anormales, también llamadas PrPsc (por scrapie), son levemente diferentes a las PrP. Tienen la misma secuencia de aminoácidos pero su plegamiento terciario es diferente. En la forma infecciosa de las encefalopatías espongiformes, la llegada de una PrPsc, ya sea por inoculación, vía oral o transplante, provoca la transformación de PrP en PrPsc. En las formas esporádicas hay una transformación "espontánea" de PPr a PrPsc. En las formas genéticas, esta codificada la fabricación de PrPsc en lugar del normal, por error en el gene PRNP donde han sido señaladas unas 20 mutaciones. Así las encefalopatías espongiformes son únicas entre todas las patologias conocidas en cuanto tienen formas esporádicas, genéticas e infecciosas. El tiempo de incubación varia, pero puede ser tan largo como 35 años. En casi todos los casos la muerte sobreviene inexorablemente entre 6 a 24 meses desde que comienzan los síntomas. Con excepción de un 5% del total y de las formas genéticas. En 1992 la hipótesis de Prusiner se afianzó gracias a un elegante experimento con una nueva e ingeniosa técnica genética (knock out) que permite fabricar ratones que carecen del gen que fabrica el prion. Esos ratones knock out son completamente resistentes a las encefalopatías espongiformes al inocularles la proteína infectiva (el prion anormal), y vuelven a ser susceptibles al reintroducirle el gen normal. Paradojalmente aparentan ser sanos a pesar de faltarles este gen. Más recientemente se demostró que ratones transgénicos que producían PrP en exceso, curiosamente terminaban degenerando su sistema nervioso central, periférico y muscular En 1997, Prusiner ganó el Premio Nóbel. El Comité se apartó de la tradición y otorgó la distinción a un solo investigador, siendo la décima vez que lo hacia en los últimos 50 años. Es dogma en bioquímica que la estructura de una proteína es función del código genético que la genera. Así, se comprende que en los casos genéticos, el error en el código, produce una proteína anormal o Pr sc. Sin embargo en las espontáneas y adquiridas donde tal código es correcto, la alteración de la estructura de los prions es un misterio. Se sugirió que en el ajustado micro ambiente donde trabajan las proteínas, tal vez necesiten de otras para mantener su estructura. Así, se hipotetizó la existencia de una "proteína X" que pertenecería a un grupo denominado " chaperones moleculares " que al fallar seria responsable de permitir el cambio de prion normal a prion infeccioso. También se especuló con que pudieran haber mutaciones aisladas que terminaran produciendo el agente fatal. Por último también curiosamente, se describieron dos subtipos de PrPsc que coexisten en el mismo cerebro enfermo Varias explicaciones aguardan. Final abierto e impredecible. Las hipótesis científicas, además de poder ser falsas o verdaderas, sugieren nuevos caminos, aun más allá de su mismo campo de interés. El descubrimiento de los prions puso en evidencia algunos parecidos con numerosas otras enfermedades hasta ahora catalogadas por nuestra ignorancia como neurodegenerativas. Si bien ninguna es infecciosa, la enfermedad de Alzheimer, la de Parkinson, la de Pick, la esclerosis lateral amiotrófica, la demencia fronto-temporal tienen rasgos semejantes a las encefalopatías espongiformes, como la ausencia de procesos inflamatorios y sus ataques casi exclusivos al sistema nervioso central. Son producidas en algunos casos por alteración en la conformación de proteinas y pueden encontrarse depóstios de ellas en el Sistema Nerivoso Central. La enfermedad de Alzheimer al igual que las encefalopatias por priones producen depósitos de amiloide y tiene una forma esporádica y otra familiar, por mutación del gen de la proteina precursora del amiloide (APP), presenilina 1 y 2. La demencia frontotemporal y la de Pick en sus formas hereditarias son provocadas por error en la fabricación de la proteina tau. En la demencia frontotemporal como en el Alzheimer y en el Creutzfedt Jakcob sus formas familiares rondan el 15 a 20 % de los casos. La enfermedad de Parkinson hereditaria es producida por la mutación de la a -synucleina o de la parkina. Los últimos capítulos de esta o estas historias no están escritos. Los resultados son impredecibles. Se busca un nuevo premio Nóbel. Rolando M. Cosacov. Neurólogo Junio 2001 Bibliografia: - 1- http://www.nobel.se/Autobiography Stanley Prusiner.htm/.Jan 2000. 3-www.nobel.se/announcement-97/medicine97.html. Jan 2000. 4-http://whyfiles.news.wisc.edu/012mad_cow/index.html.Jan 2000 5-P. Brown, M. Preece, J.-P. Brandel, T. Sato, L. McShane, I. Zerr, A. Fletcher, R. G. Will, M. Pocchiari, N. R. Cashman, J. H. d'Aignaux, L. Cervenáková, J. Fradkin, L. B. Schonberger, and S. J. Collins Iatrogenic Creutzfeldt–Jakob disease at the millennium Neurology 2000 55: 1075-1081 . 6- No author listed .The New England Journal of Medicine -- May 17, 2001 -- Vol. 344, No. 20 Controlling New Prion Diseases. Editorial. 7- James A. Mastrianni, Randal Nixon, Robert Layzer, Glenn C. 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Editorial 18- John H. Growdon, Jean-Paul Vonsattel. The New England Journal of Medicine -- April 29, 1993 -- Vol. 328, No. 17 Weekly Clinicopathological Exercises: Case 17-1993: A 53-Year-Old Woman Who Died after Several Years of a Dementing Illness with Intermittent Generalized Seizures and Abnormal Movements of the Extremities and Head 19-Leslie A. Shinobu, Matthew P. Frosch The New England Journal of Medicine -- September 16, 1999 -Vol. 341, No. 12 Weekly Clinicopathological Exercises: Case 28-1999: A 68-Year-Old Woman with Rapidly Progressive Dementia and a Gait Disorder |
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